Rote-Hand-Briefe – was ist das eigentlich?
Mit den sogenannten ”Rote-Hand-Briefen” informieren die Pharmahersteller medizinische Fachkreise, d.h. Ärzte und Apotheker, über neu entdeckte Arzneimittelrisiken, wie etwa über Erkenntnisse zu neuen Neben- und Wechselwirkungen sowie fehlerhaften Produkten, die die Sicherheit eines Arzneimittels betreffen. In unserer neuen Rubrik fassen wir für Sie die primär an Fachkreise gerichteten Rote-Hand-Briefe einfach und kompakt zusammen. So sind Sie als Patient immer bestens über neue sicherheitsrelevante Ereignisse informiert, die die Einnahme von Medikamenten betreffen.
Liebe Patientin, lieber Patient,
lesen Sie hier unsere “patientenfreundliche” Fassung des Rote-Hand-Briefes vom 9. November 2020 zu Tecfidera (Dimethylfumarat).
Worum geht es?
Der Zulassungsinhaber/Hersteller von Tecfidera, das Unternehmen Biogen Netherlands B.V. informiert in einer mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) abgestimmten Erklärung über die Aktualisierung der bisherigen Empfehlungen zum möglichen Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), die bei erniedrigten Lymphozyten-Zahlen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel in sehr seltenen Fällen auftreten kann.
Tecfidera (120 mg und 240 mg magensaftresistente Hartkapseln) ist ein Arzneimittel, das seit dem Jahr 2014 zur Behandlung einer schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose bei Erwachsenen eingesetzt wird.
Als schubförmig remittierend bezeichnet man einen Krankheitsverlauf, bei dem klar abgegrenzte Schübe mit
- neuen neurologischen Symptomen auftreten
oder
- sich bereits bestehende neurologische Symptome verschlimmern
Diese können mehrere Tage oder Wochen andauern und dann an Intensität nachlassen oder sich vollständig auf das vorherige Niveau zurückbilden.
Eine maßvolle Verringerung der Anzahl der Lymphozyten (Lymphopenie) um 30 % des Ausgangswerts ist eine häufige Nebenwirkung von Tecfidera, die bei bis zu 10% der behandelten Patienten innerhalb des ersten Jahres auftritt und sich dann auf diesem Niveau stabilisiert.
Bei den bisher gut 475.000 weltweit mit Tecfidera behandelten Patienten war es in 8 Fällen unter der Behandlung zu einer sogenannten progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) gekommen. Diese Patienten hatten gemeinsam, dass ihr Lymphozyten-Wert im Blut mäßig bis stark erniedrigt war. Die Lymphozyten gehören zur Gruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und machen davon einen Anteil von 20 – 45 % aus. Absolut beträgt ihre Anzahl 1500 bis 4000 Lymphozyten pro Mikroliter (µl) Blut. Die 8 an PML erkrankten Patienten hatten Lymphozyten-Werte unter 800/µl.
Was ist eine PML?
Bei der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) handelt es sich um eine akute fortschreitende (=progressive) entzündliche Erkrankung der weißen Substanz (Leukencephalon, von griechisch “leukos” = weiß und “encephalon” = Gehirn) des Zentralnervensystems bestehend aus Gehirns und Rückenmark, die an vielen Stellen / Herden gleichzeitig (= multifokal) auftreten kann. Diese Entzündung führt zur Entmarkung (Demyelinisierung) der Umhüllung der Nervenfortsätze (Axone). Je nach Ort dieser Entmarkungsherde können verschiedene neurologische Ausfälle auftreten:
- eine Behinderung bis hin zum Ausfall der sprachlichen Artikulation (Aphasie) bei Befall des Sprachzentrums
- Gesichtsfeldausfall (Hemianopsie) bei Befall des Sehnerven
- Störungen der Bewegung (Motorik) und des Empfindens (Sensorik)
- Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen
- Depression und Demenz
- Epileptische Anfälle
Ursächlich für eine PML ist eine Infektion mit dem JC-Virus (John-Cunningham-Virus), das aber nur im Fall eines gestörten Immunsystems zum Ausbruch der Erkrankung führt. Das passiert insbesondere bei einer niedrigen Lymphozytenzahl. Dann aber kann diese Virusinfektion zu schweren Behinderungen oder sogar zum Tod führen.
Tecfidera und PML
Aus diesem Grund enthielt die bisherige Fach- und Gebrauchsinformation von Tecfidera (Stand Januar 2020) bereits die Empfehlung, dass vor Behandlungsbeginn ein großes Blutbild mit Auszählung der einzelnen Zelltypen (sogenanntes Differentialblutbild) gemacht und alle 3 Monate während der Behandlung zu wiederholt werden soll. In klinischen Studien hatte man bei 9% der mit Tecfidera behandelten Patienten mäßig erniedrigte Lymphozytenwerte zwischen 500 und 800/µl Blut gesehen. Außerdem ist bei 6% der Patienten der Lymphozytenzahl unter den kritischen Wert von 500/µl abgesunken.
Nun wurde dem Hersteller von 3 weiteren bestätigten PML-Fällen bei Patienten, die mit Tecfidera behandelt wurden, berichtet, so dass sich weltweit deren Zahl auf 11 Patienten erhöht hat. Im Gegensatz zu den bereits bekannten 8 Fällen hatten diese 3 Patienten aber nur leicht erniedrigte Lymphozytenwerte, die zwischen der unteren Normgrenze von 1500/µl* und 800/µl lagen. (*Geringfügige Abweichungen dieses Grenzwertes von Labor zu Labor sind nichts Außergewöhnliches. Deshalbt definiert jedes Labor seine eigenen Normbereiche und stellt den gemessenen Werten gegenüber). Die Behandlungsdauer mit Tecfidera bis zum Auftreten der PML hatte bei den 11 Patienten zwischen 1 und 5 Jahren betragen.
Empfehlung für Ärzte
Als Anlass für diesen Rote-Hand-Brief sind MS-Patienten, welche eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie entwickeln, aber deren Lymphozytenzahl während der Behandlung mit Tecfidera nur geringfügig abnimmt. Die behandelnden Ärzte werden nun auch bei Patienten mit nur leicht erniedrigten Lymphozytenwerten aufgefordert:
- Vor Einleitung einer Therapie mit Tecfidera soll ein großes Blutbild mit Bestimmung der absoluten Lymphozytenzahlen angefertigt werden.
- Patienten mit vermuteter oder bestätigter PML dürfen nicht mit Tecfidera behandelt werden.
- Bei Patienten mit einer schweren Lymphopenie (Lymphozytenwerte unter 500/µl) darf keine Behandlung mit Tecfidera eingeleitet werden.
- Bei Patienten mit einer Lymphozytenzahl unterhalb des unteren Normwertes, aber über dem Wert von 800 Lymphozyten pro Mikroliter Blut soll vor Behandlungsbeginn mit Tecfidera eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen für die erniedrigten Lymphozytenwerte durchgeführt werden.
- Während der gesamten Behandlungsdauer mit Tecfidera muss alle 3 Monate ein großes Blutbild mit Bestimmung der absoluten Lymphozytenzahlen angefertigt werden.
- Tecfidera sollte bei Patienten, bei denen eine schwere Lymphopenie (Lymphozytenwerte unter 500/µl) auftritt und mehr als 6 Monate andauert, abgesetzt werden.
- Bei Patienten mit anhaltend mäßiger Lymphopenie (Lymphozytenwerte zwischen 800 und 500/µl) über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollten Nutzen und Risiko der Tecfidera-Behandlung erneut überprüft werden. Erwägen Sie im Zusammenhang mit anderen Behandlungsoptionen, die Behandlung zu unterbrechen, bis die Lymphozytenzahl vollständig normal ist.
- Wenn ein Patient unter Behandlung mit Tecfidera eine PML entwickelt, muss Tecfidera umgehend und dauerhaft abgesetzt werden.
Überwachung neurologischer Dysfunktion
Hierzu sollen die Ärzte ihre Patienten dahingehend überwachen, ob sich neuartige Symptome einer neurologischen Dysfunktion zeigen. Bei den ersten Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, ist Tecfidera abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Die Symptome einer PML können denen eines MS-Schubs ähneln, da es sich auch bei der MS um eine Erkrankung des Nervensystems mit Entmarkung (Demyelinisierung) der Nervenumhüllung handelt. Im Gegensatz zur MS, die eine Autoimmunerkrankung ist, handelt es sich bei der PML jedoch um eine Viruserkrankung, bei der sich in der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor, umgangssprachlich als Hirnwasser bezeichnet, das durch Rückenmarkspunktion gewonnen wird) Genmaterial (DNA) der JC-Viren mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) nachweisen lässt.
- Die Ärzte sollen die Patienten dahingehend aufklären, dass diese ihre Partner oder Betreuer über ihre Behandlung mit Tecfidera und das Risiko einer PML und der möglichen klinischen Symptome informieren, da diese Personen ggf. Symptome wahrnehmen können, die der Patient erkrankungsbedingt selbst nicht bemerkt. Die Symptome sind vielfältig, schreiten im Laufe von Tagen und Wochen fort und umfassen eine zunehmende Schwäche meist einer Körperhälfte oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Sehstörungen, Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses, der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen. Auch epileptische Anfälle können auftreten.
- Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML sind zusätzlich zur Lymphopenie auch eine Behandlungsdauer mit Tecfidera von mehr als 1 Jahr (die Patienten mit PML hatten eine Therapiedauer zwischen 1 und 5 Jahren) sowie eine vorherige immunsuppressive Therapie (z.B. Fingolimod, Natalizumab) oder immunmodulierende Therapie (Beta-Interferon, Galtirameracetat).
Was ist zu tun?
Sind Sie an der schubförmig remittierend Verlaufsform der Multiplen Sklerose erkrankt und werden mit Tecfidera behandelt? Dann wird Ihr Arzt Sie regelmäßig zur Blutentnahme zur Kontrolle Ihres Blutbildes einschließlich der Lymphozytenzahlen einbestellen. Außerem wird er Sie hinsichtlich möglicher neuer neurologischer Symptome überwachen. Durch Selbstbeobachtung können Sie Ihren Arzt auf kleine Veränderungen hinweisen, die bei der Untersuchung in der Praxis vielleicht gar nicht auffallen würden. Nehmen Sie zu Ihrer eigenen Sicherheit die Termine zur Blutentnahme konsequent wahr und sorgen Sie ggf. auch durch eigene Nachfrage dafür, dass diese Termine im Praxisalltag nicht untergehen und vergessen werden.
Informieren Sie Ihre Angehörigen oder die Sie betreuende Person darüber, dass Sie mit Tecfidera behandelt werden und dabei auch das zwar sehr seltene, aber nicht auszuschließende Risiko besteht, an einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie zu erkranken. Beschreiben Sie diesen Personen die möglicherweise auftretenden vielfältigen Symptome, die einem akuten Schub der MS ähnlich sein können. Hier kommt es nicht darauf an, dass Sie selbst oder Ihre Angehörigen / Betreuer eine eindeutige Diagnose stellen. Doch sobald Ihnen Veränderungen ihrer bereits bestehenden Einschränkungen ,durch die MS, auffalen, wenden sie sich zeitnah an Ihren behandelnden Arzt. Dieser kann entsprechende Untersuchungen zur Abklärung durchführen.
Außerdem: Melden Sie Ihre Nebenwirkung!
Beobachten Sie Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Tecfidera (Dimethylfumarat) oder auch mit anderen Medikamenten, sollten Sie diese umgehend melden. Oftmals reichen wenige Meldungen aus, um die Öffentlichkeit über schwere Vorkommnisse zu informieren und Beipackzettel zu aktualisieren, wie die **Rote-Hand-Briefe** wirkungsvoll zeigen.
Unser Meldeservice bietet Ihnen hierfür die einfache und schnelle Möglichkeit, Nebenwirkungen zu melden, ohne dabei Ihre Identität preiszugeben. Zudem können Sie Ihren Arzt oder Apotheker in die Meldung einbinden. Mit jeder Meldung tragen Sie aktiv zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit bei, indem eine bessere Informationsbasis für die zukünftige Verordnung von Arzneimitteln geschaffen wird.
Quellen:
https://de.wikipedia.org/wiki/Progressive_multifokale_Leukenzephalopathie