Valsartan – was lief da eigentlich alles schief?

Giftige Stoffe in einem Medikament, das bei Bluthochdruck und Herzinsuffizienz eingesetzt wird: Der Valsartan-Skandal offenbarte Probleme bei der Kontrolle von Medikamenten und die Überforderung von Behörden.

Valsartan – ein häufig verschriebener Blutdrucksenker

Das Medikament Valsartan wirkt hohem Blutdruck entgegen – einer Volkskrankheit. Entsprechend häufig wird das Präparat verordnet. Es kann Nebenwirkungen wie Erschöpfung oder Schwindel hervorrufen. Über diese Nebenwirkungen hinaus gilt es als gut verträglich. Im Juli diesen Jahres erschütterten aber Berichte über Verunreinigungen des Medikaments das Vertrauen der Patienten.

Medikament verunreinigt – Chronologie der anfänglichen Ereignisse

Anfang Juli 2018 wurde bekannt, dass viele Blutdrucksenker, die den Wirkstoff Valsartan beinhalten, mit einer Substanz aus der chemischen Gruppe der Nitrosamine verunreinigt wurden. Diese Chemikalien besitzen eine potentiell krebserregende Wirkung. Der Stoff N-Nitrosodimethylamin (NDMA) wurde in Produkten festgestellt, die aus Chargen des chinesischen Herstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd. stammten.
Wir haben hier einen Ausschnitt aus der Chronik aller Ereignisse:

5. Juli: Ein chinesisches Unternehmen, welches Wirkstoffe für verschiedene Pharmakonzerne produziert, findet Verunreinigungen mit N-Nitrosodimethylamin im Grundstoff für das Medikament Valsartan. Die Substanz wird von der WHO als potentiell krebserregend eingestuft. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) teilt daraufhin mit, dass EU-weit Chargen von Valsartan-haltigen Medikamenten zurückgerufen werden müssen, deren Inhaltsstoffe vom betroffenen chinesischen Unternehmen Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurden.

21. Juli: Der Tagesspiegel berichtet, dass möglicherweise 900.000 Patienten verunreinigtes Valsartan als Medikament eingenommen haben.

24. Juli: Zhejiang Huahai Pharmaceutical erklärt, dass die Präparate nur extrem gering verunreinigt seien. Pharmazeuten widersprechen und bezeichnen die Beimischungen der karzinogenen Substanz als überraschend hoch. Es wird zudem bekannt, dass das Problem schon seit 2012 bestand. Damals wurde der Produktionsprozess beim chinesischen Hersteller umgestellt.

26. Juli: Der deutsche Pharmahersteller Hormosan ruft vorsichtshalber sein Medikament Irbesartan (einen Blutdrucksenker) teilweise zurück, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass einzelne Chargen ebenfalls verunreinigt sind.

10. August: Die US-Arzneimittelbehörde FDA meldet, dass auch der Wirkstoffproduzent Hetero Labs Limited aus Indien von Verunreinigungen betroffen ist. Das Unternehmen lieferte das Medikament aber nicht nach Deutschland.

15. August: Auch Aurobindo muss eine Chargen Valsartan zurückrufen. Betroffen sind nun über 15 Pharmaunternehmen.

18. August: N-Nitrosodimethylamin wird in den Valsartan-Chargen eines weiteren chinesischen Herstellers gefunden. Der Wirkstoffproduzent Zhejiang Tianyu ist ebenfalls betroffen. Dessen Lieferungen wurden nach Angaben des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte noch nicht in den Handel gebracht.

20. August: Das Europäische Direktorat für Arzneimittelqualität reagiert auf Funde der krebserregenden Substanzen und untersagt dem chinesischen Hersteller Zhejiang Tianyu, weiter Valsartan in die EU zu verkaufen.

12. September: Eine landesweite Kohortenstudie aus Dänemark kommt zu dem Schluss, dass die mehrjährige Einnahme der mit NDMA verunreinigten Medikamente bisher nicht zu einem klar belegbaren Anstieg der Krebserkrankungen geführt hat. Anhand des dänischen Arzneimittel-Registers wurde festgestellt, welchen Patienten kontaminierte Präparate verordnet wurden. Die Forscher glichen die Informationen mit dem Krebsregister und Aufzeichnungen der Krankenhäuser ab, um zu prüfen, ob die betroffenen Patienten häufiger an Krebs erkrankt sind. Es konnte ein geringer Unterschied in den Erkrankungsraten festgestellt werden, der aber wegen der geringen Fallzahlen nicht statistisch signifikant wurde.

13. September: Die Europäische Arzneimittel-Agentur teilt mit, dass das Lebenszeitrisiko für eine Krebserkrankung durch die Einnahme eines mit NDMA verunreinigten Medikaments als gering eingestuft wird. Dabei wurden Ergebnisse aus neuesten Untersuchungen des Wirkstoffs aus Zhejiang Huahai einbezogen. Das Risiko liege demnach für einen erwachsenen Patienten, der ein verunreinigtes Valsartan-Medikament in der höchsten Dosierung (320 mg) täglich einnahm, bei 1 : 5.000. Dies würde bedeuten, dass es durch NDMA-„Nebenwirkungen“ eine Krebserkrankung mehr pro 5000 Patienten gibt.

14. September: Neben NDMA wurde noch eine weitere gesundheitsschädliche Substanz im Medikament des chinesischen Herstellers entdeckt – N-Nitrosodiethylamin (NDEA). Dies ist auch ein Stoff aus der Klasse der Nitrosamine, welcher als wahrscheinlich krebserregend gilt. Die Substanz ist sogar karzinogener als das bisher im Medikament gefundene NDMA.

21. September: Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat die Prüfung weiterer Wirkstoffe aus der chemischen Gruppe der Sartane angeordnet. Auch Irbesartan, Candesartan, Losartan und Olmesartan sollen auf schädliche Beimengungen getestet werden.

26. September: Immer noch wird die Liste der Blutdrucksenker, die das Medikament Valsartan des chinesischen Produzenten enthalten, länger. Nachdem man das „Problem“ für mittlerweile überstanden hielt, ruft nun das Unternehmen Stada mehrere Chargen wegen Verunreinigungen mit NDMA zurück. Die Menge der Verunreinigungen soll hierbei zwar deutlich geringer sein als bei dem schon zuvor vom Rückruf betroffenen Medikament, überschreitet aber dennoch die gesetzten Grenzwerte. Derweil darf die Herstellerfirma Zhejiang Tianyu kein Valsartan mehr für den europäischen Markt produzieren.

11. Oktober: Das Bundesgesundheitsministerium macht als Antwort auf die Anfrage einer Linken-Politiker deutlich, dass Apotheker für die verunreinigten Präparate einstehen sollen. Zudem betonten die Politiker, dass Apotheken gegenüber den Medikamentenverkäufern Rückgriffsrechte haben. Nach den Vorschriften des Handelsrechts muss ein Käufer einer Ware (z.B. der Apotheker) die Produkte prüfen und dem Lieferanten (z.B. Großhändler) Mängel anzeigen. Wenn sich ein Mangel (z.B. Nebenwirkungen, Verunreinigungen im Medikament) erst später zeigt, muss die Anzeige sofort erfolgen, wenn das Problem festgestellt wird. Ansonsten gilt der Mangel als „genehmigt“. Eigentlich ist der Erwerb eines Medikaments in der Apotheke kein klassischer Kaufvertrag, denn gesetzlich Versicherte zahlen hierbei nur ihre Zuzahlung. Daher ergeben sich mögliche Rechtsprobleme bei der Durchsetzung der Forderungen, auf welche die Bundesregierung nicht einging. Auch die teilweise Mitverantwortung der Zulassungsbehörden wurde nicht thematisiert. Schließlich wurden die verunreinigten Präparate von den Behörden mit Eignungszertifikaten zugelassen und die problematischen Inhaltsstoffe blieben lange Zeit unbemerkt.

Starkes Ausmaß an Verunreinigungen

Nitrosamine können auch in Lebensmitteln vorkommen, etwa gepökeltem Fleisch. Selbst dort gelten sie als problematisch. Ein Kilogramm geräucherter Schinken enthält bis zu 2,5 Mikrogramm NDMA. Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker fand in den betroffenen Valsartan-Präparaten hingegen bis zu 22 Mikrogramm NDMA und das in einzelnen Tabletten.

Lange Zeit ist keine komplette Liste, welche Medikamente und Präparate konkret betroffen sind, verfügbar. Entsprechende Informationen gibt die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) nur nach und nach auf einer Webseite bekannt und bittet Apotheker, sich täglich dort zu informieren, um betroffene Arzneimittel dann vom Verkauf auszuschließen.

Wie kam es zu dem Skandal? Die Nebenwirkungen der Sparpolitik!

Viele Pharmaunternehmen stellen die Wirkstoffe ihrer Medikamente heute nicht mehr selbst her, sondern kaufen diese bei anderen Firmen ein. Sie verfügen daher nicht selbst über die Informationen, die für das Zulassungsverfahren von Medikamenten nötig sind, sondern müssen sich auf die Prüfungen der Produzenten verlassen. Ändert der Hersteller seinen Syntheseweg, also die Art der Medikamentenproduktion, dann erfährt das ein Pharmaunternehmen, welches die Wirkstoffe weiterverarbeitet, nicht zwangsläufig.

Das Medikament Valsartan kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Einige Verfahren sind günstiger als andere und bei der Produktion ihrer Medikamente achten Pharmaunternehmen darauf, Wirkstoffe möglichst preiswert einzukaufen – etwa in China. Bei dem neuen Verfahren, das die betroffenen chinesischen Hersteller einsetzten, kann das NDMA als Nebenprodukt entstehen.

Aufgefallen sind die Verunreinigungen beim Produzenten selbst, als das Unternehmen entsprechende Tests durchgeführt hat, weil es die Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller aufnehmen wollte. Besonders problematisch: Ärzte wurden nicht informiert, sondern erfuhren von den Verunreinigungen erst über die Medien oder von aufgeregten Patienten. Ersatzmedikamente hätten ansonsten schon viel früher verschrieben werden können.

Behörden haben lange nichts gewusst

Aus Sicht von Experten ist es unverständlich, dass diese Verunreinigungen so lange unentdeckt geblieben sind. Sowohl die Hersteller, die eigentlich dem Arzneimittelgesetz unterstehen, als auch die Kontrollbehörden gaben an, keine Kenntnis von den Verunreinigungen gehabt zu haben. Offenbar wurde nicht ausreichend kontrolliert. Das Fall wirft ein schlechtes Licht auf den Import von Arzneistoffen. Wenn Pharmaunternehmen nach immer billigeren Herstellungsmethoden suchen, werden solche Skandale wahrscheinlich wieder auftreten.

Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzte (AkdÄ) bat Mediziner, ihre Patienten angemessen über das Risiko zu informieren, was die Ärzte aber selbst nicht kannten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur beschrieb es als „unerwartet“, dass durch die Veränderung des Herstellungsprozesses überhaupt NDMA entstehen konnte, was offenbart, dass die Agentur selbst nicht umfassend über die Produktion informiert ist. Dem zuständigen Bundesamt müssten die Zulassungsunterlagen der Medikamente eigentlich vorliegen, aber erst nach Tagen und nur stückchenweise wurde bekannt, welche Produkte konkret betroffen sind. All diese Missstände machen es für Patienten schwer, das Vertrauen in die Sicherheit von Medikamenten aufrechtzuerhalten.

Fortsetzung folgt…

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