Wie entsteht ein Medikament?

Die Herstellung und Entwicklung eines neuen Medikaments ist ein höchst komplexer Prozess, an dem Hunderte von Experten beteiligt sind: Biologen, Chemiker, Mathematiker, Pharmazeuten, Mediziner arbeiten daran mit neuesten technischen Analyse- und Synthesetechniken in modernsten gentechnischen Laboren mit Hochleistungs-Computern und Robotern. Gerade zur Zeit, bedingt durch den Corona-Virus und CoViD-19, wird davon bei der Entwicklung von Remdesivir berichtet.

Die Phasen der Entwicklung

Durchschnittlich dauert es von der Entwicklung bis zur Zulassung rund 13 Jahre.

Manche Medikamente schaffen es allerdings gar nicht so weit – denn in jeder Entwicklungsphase kann es zu Problemen kommen, die zum sofortigen Abbruch der Arbeit führen können. Dann sind hohe Investitionen von Mühe, Zeit und Geld einfach umsonst gewesen: ein neues Medikament zu entwickeln, kostet ein Unternehmen zwischen 1 und 1,6 Milliarden US-Dollar.

1. Schritt: Fokus auf eine Krankheit

In Deutschland sind rund 100.000 Medikamente (Stand 2018) zugelassen. Tatsächlich sind aber nur etwa ein Drittel aller bisher bekannten Krankheit adäquat behandelbar.

Für die meisten akuten Erkrankungen gibt es wirksame Arzneimittel, viele chronische Krankheiten sind hingegen noch nicht ausreichend erforscht. Ein Beispiel hierfür ist Alzheimer: jährlich gibt es rund 120.000 Neuerkrankungen. Eine Heilung ist aber bis heute nicht möglich.

Wer ein neues Medikament entwickeln will, muss sich also fragen: Auf welche Krankheit fokussiert sich meine Forschung?

2. Schritt: Target-Identifizierung und Suche nach Ausgangssubstanzen

Ausgehend von diesem Fokus suchen Forscher dann Angriffspunkte (Targets), mit denen sie in den Krankheitsprozess eingreifen können. Dafür ist es nötig, dass man über jene Prozesse ausreichend Bescheid weiß.

Klinische Studien durch öffentliche Einrichtungen oder Universitäten liefern hierfür die nötige Grundlagenforschung. Auf deren Basis können die an der Krankheit beteiligten Moleküle, Enzyme und Rezeptoren betrachtet werden.

Gesucht werden dann Substanzen, die sich an die “schuldigen” Angriffspunkte binden können und sie in ihrer Funktion beeinflussen. Dafür wird eine große Anzahl von Screenings mit Computern durchgeführt.

Bei einer Krankheit sind im Körper viele verschiedene biochemische Prozesse beteiligt, doch nur in wenige kann ein Wirkstoff eingreifen. Es eignen sich also nur wenige als Target, sodass die Suche nach diesem bereits wie die nach einer Nadel im Heuhaufen verlaufen kann.

Ist eine solche Substanz gefunden, spricht man von einer “Hit-Substanz”.

3. Schritt: Wirkstoffsuche

Diese Hit-Substanz wird im nächsten Schritt chemisch verändert: sie wird so abgewandelt oder kombiniert, dass sich die neue Verbindung im günstigen Fall noch besser an das Target bindet. 

Ein Wirkstoff muss verschiedene Eigenschaften mit sich bringen: So muss garantiert sein, dass dieser den Zielort im Körper erreicht, ohne vorher abgebaut oder ausgeschieden zu werden.

Ebenso muss aber gewährleistet sein, dass die Substanz nach der Wirkung vom Körper  abgebaut oder ausgeschieden werden kann, sonst würde sie sich anreichern und dem Organismus schaden. Im Optimalfall ist sie auch bei mehrfacher Dosierung nicht giftig und darüber hinaus für Embryonen unbedenklich.

Ebenfalls wichtig ist, wie zuverlässig der Wirkstoff überhaupt technisch hergestellt werden kann.
Und zu guter Letzt: die Nebenwirkungen, die durch sie vielleicht hervorgerufen werden, dürfen den Nutzen nicht gefährden.

Um all das herauszufinden, ist eine Reihe biomedizinischer Testungen notwendig. Daher dauert die Wirkstoffsuche beziehungsweise die Wirkstofffindung in der Regel etwa zwei Jahre.

4. Schritt: Präklinische Untersuchungen

Ist ein oder sind mehrere Wirkstoffe gefunden und optimiert, werden sie im Reagenzglas an Bakterien, Zell- und Gewebekulturen und an isolierten Organen getestet.

In einem nächsten Schritt kommt es zu Tierversuchen, bevor die erste Anwendung am lebenden Menschen vollzogen wird. So wird untersucht, ob die Substanz z. B. Krebs auslöst, die Fruchtbarkeit einschränkt, Embryonen schädigt oder andere nachteilige Wirkungen hat. Auch dieser Schritt dauert noch einmal ungefähr zwei Jahre.

5. Schritt: Klinische Phasen I, II und III

In den klinischen Phasen findet erstmals eine Erprobung am Menschen statt.

Wichtig zur Aussagekräftigkeit von klinischen Studien ist die “Rule of Three” (Regel der Drei), mit der die statistische Wahrscheinlichkeit errechnet wird, wie viele Anwender Nebenwirkungen erleiden könnten.

Beispiel: Wird ein Schmerzmittel an 1500 Personen getestet und keiner erleidet Nebenwirkungen, kann man statistisch mit einer 95% Wahrscheinlichkeit davon ausgehen, dass weniger als eine Person von 500 (oder 3 bei 1500)  Anwendern eine Nebenwirkung erfährt.

Phase I (Dauer: ca. 2 Jahre)

Hier erproben Forscher das Medikament an etwa 60 bis 80 gesunden Freiwilligen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Untersuchung, wie sich die neue Substanz in der schätzungsweise geeigneten Dosierung im menschlichen Körper verhält. Außerdem prüft man, ob die aus den vorherigen Tierversuchen abgeleiteten Vorhersagen über die Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung auch beim Menschen zutreffen (sogenannte Pharmakokinetik-Studien).

Außerdem wird über die Art der Anwendung entschieden: Wirkt das Medikament nach oraler Einnahme (durch den Mund)? Oder muss es unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts gespritzt werden (in die Haut, den Muskel oder die Vene)? Kann man es direkt auf die Haut aufgetragen oder muss es über die Atemwege inhaliert werden?

In welcher Darreichungsform wirkt es am besten –  als Kapsel, Dragee oder Tablette (vielleicht auch retardiert mit verzögerter Freisetzung), als Zäpfchen oder Salbe, Creme oder Gel? Die Substanz sollte bei der meist auf eine einzige oder wenige Einnahmen begrenzte Verabreichung keine bedenklichen Nebenwirkungen hervorrufen. 

Phase II (Dauer: ca. 1,5 Jahre)

Anschließend wird das Medikament nun in der klinischen Phase an 200 bis 500 Patienten getestet. Diese leiden an der zu behandelnden Krankheit leiden. Hier wird die Wirksamkeit, die Verträglichkeit und die optimale Dosierung erforscht.

Die Teilnahme an einer Studie erfolgt freiwillig nach Aufklärung des Patienten über Ziel und Ablauf der Untersuchung. Sie kann von diesem jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne Nachteil für seine weitere Behandlung mit konventionellen, bereits verfügbaren Medikamenten widerrufen werden. 

Phase III (Dauer: 2 bis x Jahre)

In einer letzten klinischen Phase wird die Zahl der Teilnehmer deutlich erhöht. Tausende bis Zehntausende Patienten erhalten das Medikament. Auch hier wird wieder auf die Verträglichkeit und Wirksamkeit sowie die optimale Dosierung geachtet. Zusätzlich können bereits Erkenntnisse über mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gewonnen werden.

Zumeist sind diese Studien so angelegt, dass die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Medikaments mit einem schon vorhandenen verglichen wird. Hierfür können Scheinmedikamente (Placebos) oder bereits vorhandene Arzneimittel genutzt werden.

Ist  das Prüfmedikament zu wenig wirksam oder ruft es zu viele Nebenwirkungen hervor, kann die Dosierung verändert werden. Unter Umständen muss aber auch die Studie oder im äußersten Fall die gesamte weitere Entwicklung der neuen Substanz abgebrochen werden.

Studien können aber auch vorzeitig abgebrochen werden, wenn sich das neue Medikament als deutlich besser als die etablierte Vergleichstherapie erweist. Dann werden die Patienten, die der Vergleichsgruppe zugewiesen waren, mit dem neuen Studienmedikament weiterbehandelt. 

6. Schritt: Zulassung

Die Zulassung eines neuen Arzneimittels kann auf nationaler Ebene (in Deutschland beim BfArM), was angesichts der Globalisierung heute nur noch in Ausnahmefällen geschieht, oder europaweit (bei der EMA) beantragt werden. Die Zulassung in den USA muss bei der dortigen Behörde, der Food and Drug Administration (FDA), beantragt werden. Daher kann es vorkommen, dass ein Medikament in den USA zugelassen wird, aber in der EU nicht oder auch umgekehrt.

Zur Beantragung einer Arzneimittelzulassung bei der entsprechenden Behörde muss ein Hersteller in einem meist viele Tausend Seiten umfassenden Zulassungsdossier einreichen. Dieses enthält Nachweise zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit anhand der präklinischen und klinischen Studienergebnisse sowie ein Expertengutachten.

Zulassungsverfahren in Europa

Bei den europaweiten Zulassungsverfahren trägt die nationale Gesundheitsbehörde eines der Mitgliedsstaaten als sogenannter Rapporteur den Zulassungsantrag bei der EMA vor und informiert die übrigen EU-Partner über Nutzen und Risiken des neuen Wirkstoffs anhand der gründlich durchgearbeiteten eingereichten Unterlagen.

In Deutschland bzw. in der EU sind durch die entsprechenden Arzneimittelgesetze die medizinischen und wissenschaftlichen Standards festgelegt, anhand derer dann über die Zulassung entschieden wird. 

Erhält ein Medikament die Zulassung, darf es bis zum Ablauf der Patentschutzfrist nicht kopiert und von einem anderen Pharmaunternehmen hergestellt werden.

Patentschutz

Wenn ein neues Medikament den Markt erreicht, sind von den eigentlich vorgesehenen 20 Jahren Patentschutz viele Jahre ungenutzt verstrichen; denn der Wirkstoff musste schon früh im Entwicklungsprozess patentiert werden, um geschützt zu sein.

Hat sich die „effektiv nutzbare Patentlaufzeit“ hierdurch stark verkürzt, haben Hersteller in der EU die Möglichkeit, ein sogenanntes „Ergänzendes Schutzzertifikat“ (SPC) zu beantragen. Durch diese kann sich die Schutzzeit noch einmal um maximal 5 Jahre verlängern.

Durch Patentschutz und Ergänzendes Schutzzertifikat bleiben einem Hersteller für ein Medikament in Europa typischerweise etwa 12 Jahre Marktexklusivität nach Erteilung der Zulassung. 

Aber: Viele Nebenwirkungen bleiben unbekannt

Trotz jahrelanger, intensiver Testungen und klinischer Studien, sowie der
engmaschigen, gesetzlichen Sicherheits- und Qualitätsvorgaben können nach der
Marktzulassung eines Medikamentes neue, unbekannte Nebenwirkungen auftreten.

Klinische Studien können nur in den seltensten Fällen einen wirklichen Querschnitt der Bevölkerung abbilden. Oft sind beispielsweise Frauen in klinischen Studien unterrepräsentiert. In der realen Praxis wenden Patienten aller Altersgruppen und (abgesehen von speziellen Hormonpräparaten) auch jedes Geschlechts  – das heißt ältere Menschen, Frauen und sogar Kinder – ein Medikament an.

Die Ergebnisse aus klinischen Forschungen müssen daher im Verlauf der Anwendungszeit eines Arzneimittels durch kontinuierliche Überwachung überprüft und ggf. ergänzt werden. . Denn das Medikament wird nach der Zulassung von viel mehr Patienten eingenommen als zuvor in den klinischen Studien.

Angaben zu Nebenwirkungen

Häufigkeiten von bekannten Nebenwirkungen können sich verschieben und neue Nebenwirkungen können entdeckt werden, da in den klinischen Studien mit einer begrenzten Patientenzahl aus statistischen Gründen eine sehr seltene Nebenwirkung, die vielleicht nur einer von 10.000 oder 100.000 Patienten erleidet, vermutlich gar nicht aufgetreten ist oder, falls doch, wegen der Einzigartigkeit des Ereignisses dem Prüfmedikament nicht als potenzielle Nebenwirkung zugeordnet werden konnte. 

Hinzu kommt der Faktor Zeit. Während klinischer Studien werden Medikamente nur während einer begrenzten Zeitdauer von einigen Wochen oder Monaten von den Patienten eingenommen, in der realen Praxis möglicherweise aber Jahre lang und nicht selten auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die sich gegenseitig im Sinne von Wechselwirkungen beeinflussen können und in den klinischen Studien nicht allesamt berücksichtigt und untersucht werden konnten. 

Arzneimittelsicherheit: Warum Ihre Mitarbeit so wichtig ist

Aus diesem Grund ist die Weiterentwicklung der Arzneimittelsicherheit (Pharmakovigilanz) so wichtig. Hersteller sind gesetzlich dazu verpflichtet, ihre Medikamente kontinuierlich zu überwachen und Nebenwirkungsmeldungen systematisch zu sammeln und auszuwerten.

Die Pharmaunternehmen müssen laufend über bekannt gewordene und mit der Einnahme ihrer Arzneimittel in Verbindung stehende Neben- und Wechselwirkungen informieren und dafür sorgen, dass Ärzte, Apotheker und auch Patienten darauf hingewiesen werden.

Je mehr Informationen auch Sie über Ihre Erfahrungen mit den von Ihnen eingenommenen Medikamenten zur Verfügung stellen, desto besser können Risiken erkannt  und Maßnahmen getroffen werden, um  andere Patienten davor zu schützen, diese Nebenwirkungen ebenfalls zu erleiden.

Achten Sie deshalb auf körperliche oder psychische Veränderungen während der Medikamenteneinnahme und auch nach deren Ende. Niemand kann das besser beurteilen als Sie selbst, denn Ihren Körper kennen Sie am besten. 

Deshalb: Melden Sie Ihre Nebenwirkung!

Beobachten Sie Nebenwirkungen – egal welcher Art – unter der Behandlung mit unterschiedlichen Medikamenten, sollten Sie diese umgehend melden. Oftmals reichen wenige Meldungen aus, um die Öffentlichkeit über schwere Vorkommnisse zu informieren und Beipackzettel zu aktualisieren. Unser Meldeservice bietet Ihnen hierfür die einfache und schnelle Möglichkeit, Nebenwirkungen zu melden, ohne dabei Ihre Identität preiszugeben. Zudem können Sie Ihren Arzt oder Apotheker in die Meldung einbinden. Mit jeder Meldung tragen Sie aktiv zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit bei, indem eine bessere Informationsbasis für die zukünftige Verordnung von Arzneimitteln geschaffen wird. Davon profitieren auch andere Patienten und sind Ihnen dankbar.

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